생존 분석 4 (Cox proportional hazards model)

- 사건 발생과 관련한 인자가 1개일 때는 log rank test로 충분하지만, 실제 데이터에서는 2개 이상인 경우가 많음

- 치료 방법에 따른 생존의 차이를 보고자 할 때, 치료 방법뿐 아니라 나이, 성별, 환자의 다른 질환, 다른 위험 요소 등

  직간접적으로 생존에 영향을 미치는 변수(potential confounders)들을 보정(통제)해야 할 필요가 있음

- 로지스틱 회귀분석은 사건 발생 여부에 초점을 두고, odds ratio를 종속변수로 하여 여러 독립 변수를 보정할 수 있음

- 생존 분석은 odds ratio와 유사한 hazard ratio를 다루므로 로지스틱 회귀분석의 알고리즘을 이용할 수 있으며, 

  이러한 분석 방법을 cox regression이라고 함

- cox regression은 시간에 관계없이 hazard raio가 일정하다고 가정함 (proportional hazrd assumption)

- 모수 회귀 모형은 추정된 회귀계수가 공변량과 생존 시간과의 관계라면,

  비례 위험 모형에서는 공변량과 위험함수에 대한 관계이므로 추정량이 서로 반대 부호를 가지게 됨

- hazard ratio는 odds ratio와 유사하므로 임상적으로 해석이 용이함

 

예) JM package에 있는 pbc2.id data에서 

- sex와 age로 비례 위험 모형을 만들었을 때의 해석

- 실제 hazards ratio는 exp(coef) 값임

- 두 변수 모두 p value 0.05 이하이므로 통계적으로 유의하다고 가정할 때, male에 비해 female의 사망 위혐률이 0.6189배로 감소함

- age의 경우, 1살 많을수록 사망 위험률이 1.04배로 4%씩 증가한다고 해석할 수 있음. 이는 5살 많으면 사망 위험률이 1.04^5 = 1.21배로 20% 증가한다고 추정 가능

 

library(survminer)

fit.coxph <- coxph(Surv(years, status=='dead') ~ sex + age + drug, data=pbc2.id)
ggforest(fit.coxph, data=pbc2.id)

ratio 1을 기준으로 각 변수의 위험도를 알 수 있음 (female 및 age) 

 

 

• 층화 분석 (Stratified Analysis)

- data set의 각 층 내에서 관찰 및 기대값을 각각 계산하는 것 (예. 궤양에 의해 층화된 성별 효과에서의 log-rank test)

coxph(Surv(days, status==1) ~ sex, data=melanom)

coxph(Surv(days, status==1) ~ sex + strata(ulc), data=melanom)

--> 첫번째 회귀식과 같이 성별 만을 독립변수로 넣었을 경우 성별 차이가 유의미하게 다름

     그러나 남성은 병이 심각하게 진행이 되고 병원에 방문하는 경향이 있을 수 있으므로

     병의 진행도를 통한 보정을 해주면 성별 간 차이가 줄어들 수 있을 것

   - 두번째 회귀식처럼 궤양을 공변수로 넣어주면 성별 차이에 대한 계수 및 p value가 변한 것을 알 수 있음 

 

str.plot <- survfit(Surv(days, status==1) ~ sex + strata(ulc), data=melanom)
plot(str.plot, col = c('red', 'blue'), lty=c(1,1,2,2))
legend('bottomleft', c('Female with present of ulceration', 'Female with absent of ulceration', 
       'Male with present of ulceration', 'Male with absent of ulceration'), lty=c(1,1,2,2))